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沃森生物,打通了任督二脉
无名小韭92050618
2023-12-02 13:37:49

沃森生物(SZ300142)$ 一、基本情况 12月1日,经国家相关部门批准,复旦大学/上海蓝鹊/沃森生物联合研发的新型冠状病毒变异株mR­NA疫苗(Om­i­c­r­on XBB.1.5)——RQ3033疫苗沃蓝安安®纳入紧急使用,该款产品通过第一代产品3013免疫原性桥接临床获批紧急使用、是国内首个单价XBB新冠mR­NA疫苗。

RQ3033疫苗在RQ3013的基础上优先完成了针对XBB变异株的快速迭代,基于RQ3013疫苗扎实的平台技术基础和充分的临床数据,RQ3033疫苗已被批准豁免I/II期临床研究,可直接开展免疫原性桥接临床研究;该疫苗也是国内首个可通过免疫原性桥接上市的疫苗产品。

该疫苗是针对XBB.1.5变异株全长S蛋白抗原设计的mR­NA疫苗,并包含了XBB.1.9所有关键突变和EG.5等绝大部分突变位点,可有效覆盖当前所有Om­i­c­r­on流行变异株,并符合WHO关于“优先使用含XBB抗原组分的单价新冠疫苗”的最新推荐。根据世卫组织的最新意见:针对当前人群免疫背景,使用针对XBB.1.5的单价mR­NA疫苗进行加强接种,比采用二价BA.4/5+XBB.1.5疫苗进行加强具有更高的免疫原性。

二、研发历程

在mR­NA新冠上,沃森经过了三次迭代。从2020年6月开始临床沃艾可欣、到2022年9月开始临床3013、再到2023年7月开始临床3033,再到2023年12月1日3033获批,历时3年5个月!

①第一代产品是沃艾可欣、是与艾博合作的,主要问题是缺少核苷酸化学修饰导致副作用发热率过高剂量上不去(最高15微克)、同时病毒变异、导致保护率数据未能突破50%的底线要求、未能获批。

②第二代产品3013(3033即是从3013桥接而来)、是与蓝鹊复旦大学合作开发。

该款产品设计的时候是2021年、2022年2月后开始推进商业化进程,2022年9月正式进入临床,2023年7月获得中期分析报告。

由于设计的时间早、抗原是阿尔法和β(相当于之前的神州细胞的二价苗),当时主流毒株是德尔塔、然后等三期临床的时候,先后经历了奥秘可戎、BA4/BA5、XBB三代大的变异,没能跟上主流毒株,因此未能获批。

虽然未能获批,抗原设计没能跟上主流毒株,但是凭借交叉保护作用,在与智飞的重组蛋白疫苗的有效性的对照实验中、实现了54.5%的相对保护率(老年组74.5%),超过了国家规定的评价标准。通过3013mR­NA的有效性和安全性获得验证。

③由于3013验证了有效性和安全性,3033在3013的基础上进行了桥接实验,从这个角度来说,3013是获得了认可的。

3033则已经完全跟得上主流毒株、而且跟上了审批步伐、跟其他几款获批疫苗同步临床,没有再错过审批的时间窗口和机会窗口。于2023年12月1日获批。

在这里强调下,并不是有人刻意不让沃森产品获批,而是沃森之前产品有问题,这个也是创新过程中经常遇到的事情,第一代产品沃艾可欣主要是没有核苷酸修饰(主要是降低外源性mR­NA输入人体时的炎症反应),两位科学家因此向技术获得了诺贝尔奖,所以没有这项技术、是失败的主要原因、之前三家里面M和B成功了,C家就是因为没有核苷酸修饰失败了。在这方面,艾博竟然认为没有核苷酸修饰也一样,并没有掌握mR­NA的核心原理。当然,这也是创新研发中经常会遇到的问题:并非一帆风顺,而是充满曲折、需要试错和容错。

三、核心数据和效果评估

临床数据显示——

18岁及以上人群加强免疫后14天,RQ3033针对当前主要流行株XBB.1.9.1的真病毒中和抗体GMT达到622.73,较免前增长35.21倍(上图数据是33.8倍、有所修正);同时针对EG.5的真病毒中和抗体GMT也达到673.48;3033针对XBB.1.9.1、EG.5的中和抗体分别是3013的3.3倍、3.7倍。

在这里,因为3033是在3013的基础上桥接而来,所以需要了解下3013的核心数据。

(1)中和抗体数据:

3013针对BA5是一代苗智飞重组蛋白(对照组2)的:14天是5.65倍,28天是2.2倍!

针对XBB1.9变异株(当前主流毒株):沃森3013是智飞重组蛋白的9.06倍!这里面还有一个重要的数据,那就是抗体转阳率是96.6%,作为2021年设计的产品,对XBB1.9的转阳率如此之高、已经非常不错了。

3033的中和抗体数据——

3033对3013的数据优势:针对XBB1.9.1和EG5(当前主流毒株)3033分别是3013的3.3倍、3.7倍。XBB1.9.1比免疫前中和抗体增长35倍(或33.8倍,最终数据进行了微调)。

(2)保护率数据

相对智飞重组蛋白,相对保护率为54.5%、老年组的保护率74.32%。同时,我们也看到,3013由于抗原是阿尔法和β,所以对BA5的作用更多是交叉保护作用、在18-59岁年龄段的保护率只有48.87%、而且数据分布离散、95%置信区间下限比较低,这个主要是抗原设计落后于主流毒株造成的,3033是针对主流毒株XBB1.5设计的,所以它的保护作用、肯定是比这个要好很多。

(3)副作用和发热率

在大三期实验中,沃森3013的发热率是34.60%,其中三级发热率7.33%(按照FDA的标准是2.91%)、二级发热率10.11%、一级发热率17.15%。按照FDA的标准总体发热率是22.2%!其中,青年组37.5%、老年组25.7%!(其实青年组和老年组的数据看不太清楚)。

已经获批的石药集团的安全性,发热率为29.4%(对照组9.9%)、三级发热率9.2%。按照FDA的标准发热率16%!其中,18-59岁的,发热率30%、60岁以上发热率12.7%!

3013的整体发热率高于石药集团(34.6%VS29.4%,相差5个点),但是三级发热率要低于石药集团(7.33%VS9.2%、相差2个点)。

综合结论:

①基于3013数据的结论

3013对XBB1.9是96.6%的抗体转阳率,3033的中和抗体是3013的3.3倍(XBB1.9.1)、3.7倍(EG5),接种后中和抗体提升35倍(针对XBB1.9.1),基于这些对比数据、可以看出3033在针对XBB的主流毒株(EG5和XBB1.9.1)上的中和抗体数据是非常不错的、有效性毋庸置疑!

②基于莫德纳和辉瑞研发经验的结论

辉瑞和莫德纳的研发经验告诉我们,单价XBB1.5.1疫苗由于多价苗。美国当前主流疫苗都是针对XBB1.5得单价苗,下图是莫德纳得临床试验数据:单价苗全面优于二价苗。

③简单对比数据:威斯克3价重组蛋白疫苗

优于没有做头对头实验,所以很难直接对比。有一个数据或许可以参考下,威斯克3价重组接种后,针对XBB1.9.1得中和抗体增长12.87倍,而沃森的是增长了35倍(理论上不能直接对比,因为选取得对象和数据基准可能不完全可比)。

④病毒未来的变异和疫苗未来的效果评估

当前得国内的疫苗毒株以EG5和其分支为主,美国需要关注的毒株有三种EG5、HV.1(EG5的后代)、BA.2.86、尤其是后两种未来有可能成为主流毒株,一般美国的毒株和疫苗会领先我们国家6个月左右。

根据莫德纳得临床数据,针对XBB1.5设计的单价苗,对EG5、BA.2.86都是有效果的,没有脱靶。

结合抗原地图的常识,针对XBB1.5设计的单价苗、对EG5、HV.1(EG5的后代)、BA.2.86会有所下降,但是有效性依然能够保证,目前可见的范围内疫苗不会脱靶。

四、获批后的前景展望:创新技术(mR­NA)+国际化,打通任督二脉

随着沃森mR­NA疫苗的获批,沃森打通了任督二脉:创新技术(mR­NA)+国际化。

1、创新方面

疫苗行业是创新驱动的行业,技术创新是发展的关键、mR­NA是疫苗行业的未来。

沃森作为老牌疫苗企业中唯一一个打通mR­NA路线的企业,已经取得技术上的领先优势。mR­NA的获批具有重大意义,标志着企业打通了mR­NA技术平台,将会为沃森未来10-20年的发展提供坚实的支撑和地基支撑。

按照企业的说法,3033获批后,会推进后续产品进入临床,目前有RSV、流感、带状孢疹三个mR­NA疫苗在临床前。未来有望进军肿瘤疫苗和治疗性疫苗,以及蛋白替代疗法。

2、国际化方面

沃森现在国际化取得突破性进展,在过去1年中,13价在前年摩洛哥的基础上,增加了四个国家:印尼、泰国、孟加拉国、菲律宾,还在路上的有埃及(签订了本地化开发协议)、印度(3期临床、23价已经上市),据负责人介绍13价同步在30多个国家申请了上市、后续应该还会增加。

未来有望形成:13价/23价+4价流脑多糖结合疫苗/4价多糖疫苗+HPV2/HH­PV9+mR­NA四款主流产品+10个主流国家100个全系国家的国际市场格局。

未来,随着技术的进步,沃森将会进一步提升产品定价权,带动更多产品、更多国家、更高价格、更强的竞争优势的新局面。

国际化就相当于一个杠杆,你的创新产品在国内会批实验成功,然后放大到国际市场、全球市场。国际化+MR­NA组成了沃森生物真正大级别的第二增长曲线。

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  • 只看TA
    2023-12-03 09:32
    沃森生物是到了雄起的时候
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